Recente studies over spermidine



spermidinPLUS Banner 728x90

Analyse van SARS-CoV-2 gecontroleerde autofagie onthult spermidine, MK-2206 en niclosamide als vermeende antivirale middelen.

Nils C Gassen, Jan Papies, Thomas Bajaj, Frederik Dethloff, Jackson Emanuel, Katja Weckmann, Daniel E. Heinz, Nicolas Heinemann, Martina Lennarz, Anja Richter, Daniela Niemeyer, Victor M Corman, Patrick Giavalisco, Christian Drosten, Marcel A Muller

Ernstig acuut respiratoir syndroom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vormt een acute bedreiging voor de volksgezondheid en de wereldeconomie, met name door het ontbreken van goedgekeurde specifieke geneesmiddelen of vaccins. De farmacologische modulatie van metabolisch afhankelijke cellulaire paden zoals autofagie vermindert de verspreiding van het hoogpathogene MER-COV (Middle Eastern Respiratory Syndrome). Hier tonen we aan dat SARS-CoV-2-infectie de autofagie beperkt door in te grijpen in verschillende metabolische routes en dat stofgebaseerde interventies gericht op het induceren van autofagie de verspreiding van SARS-CoV-2 in vitro verminderen. Diepgaande analyses van autofagiesignalering en metabolomics suggereren dat SARS-CoV-2 de glycolyse en de eiwitvertaling vermindert door de activering van AMP-eiwit-geactiveerde kinase (AMPK) en het zoogdierdoelwit van het rapamycinecomplex 1 (mTORC1) te beperken. De infectie reguleert ook de autofagie-inducerende spermidine en vergemakkelijkt de AKT1/SKP2-afhankelijke afbraak van de autofagie-inducerende Beclin-1 (BECN1). De gerichte manipulatie van deze signaalwegen door exogene toediening van spermidine, de AKT-remmer MK-2206 en de Beclin-1-stabiliserende niclosamide remt de verspreiding van SARS-CoV-2 met respectievelijk 85, 88 en >99%. Samenvattend kan worden gezegd dat SARS-CoV-2-infectie een causale vermindering van de autofagie met zich meebrengt. Een klinisch goedgekeurde en goed getolereerde autofagie-inducerende verbinding toont potentieel voor evaluatie als een behandeling tegen SARS-CoV-2.


SPERMIDINOCARDIALE VERWONDINGEN EN HARTFALEN NA MYOCARDINFARCT (MI) IS NOG NIET BEKEND.

DE E-VERBETERDE AUTOFAGISCHE FLUX VERBETERT DE HARTDISFUNCTIE NA EEN MYOCARDINFARCT DOOR ZICH TE RICHTEN OP DE AMPK/MTORSIGNALERINGSROUTE.

11. Mai 2019 • Yan J, Yan JY, Wang YX, Ling YN, Song XD, Wang SY, Liu HQ, Liu QC, Zhang Y4, Yang PZ, Wang XB, Chen AH
Link zur Studie (PubMed, englisch)

Abstract (vertaling)

ACHTERGROND EN DOEL:
Spermidine, een natuurlijk polyamine, is overvloedig aanwezig in zoogdiercellen en is betrokken bij de celgroei, -proliferatie en -regeneratie. Recentelijk zijn de orale spermidinepreparaten hartbeschermend geweest bij leeftijdsgebonden hartfalen, door het verbeteren van de autofagische doorstroming. Het effect van spermidine op mijn

EXPERIMENTELE AANPAK:
We hebben de effecten van spermidine bepaald in een model van MI, Sprague-Dawley ratten met permanente ligatuur van de linker anterieure dalende slagader en in gekweekte neonatale ratten cardiomyocyten (NRC’s) blootgesteld aan angiotensine II (Ang II). De hartfunctie in vivo werd onderzocht door middel van echocardiografie. In vivo en in vitro studies werden histologische en immunohistochemische technieken en westerse blots gebruikt.

RESULTATEN:
Spermidine verbeterde de levensvatbaarheid van cardiomyocyten en verminderde celnecrose bij NRC’s behandeld met angiotensine II. Bij ratten na MI, verminderde de spermidine infarctgrootte, verbeterde de hartfunctie en verzwakte de myocardiale hypertrofie. Spermidine onderdrukte ook oxidatieve schade en ontstekingscytokines veroorzaakt door MI. Bovendien verhoogde spermidine de autofagische stroming en daalde de apoptose zowel in vitro als in vivo. De beschermende effecten van spermidine op cardiomyocytische apoptose en hartdysfunctie werden geëlimineerd door de autofagierremmer chloroquine, wat suggereert dat de spermidine ten minste gedeeltelijk cardioprotectieve effecten uitoefende door het bevorderen van de autofagische stroom, door het activeren van de AMPK/mTOR-route.

CONCLUSIES EN EFFECTEN:
Onze resultaten suggereren dat spermidine de MI-geïnduceerde hartdysfunctie verbetert door het bevorderen van AMPK/mTOR-gemedieerde autofagische doorstroming.

 

EEN HOGERE SPERMIDINE-INNAME HANGT SAMEN MET EEN LAGERE MORTALITEIT: EEN PROSPECTIEF BEVOLKINGSONDERZOEK

28. Juni 2018 • Kiechl, Pechlaner, Willeit, Notdurfter, Paulweber, Werner, Ruckenstuhl, Iglseder, Weger
Link zur Studie (American Journal of Clinical Nutrition, englisch)

Abstract (vertaling)

niet beschikbaar


SPERMIDINE IN GEZONDHEID EN ZIEKTE

26. Januar 2018 • Madeo, Eisenberg, Pietrocola, Kroemer
Link zur Studie (PubMed, englisch)
Volltext (Sciencemag, englisch)

Abstract (vertaling)

Maatregelen die de veroudering vertragen en bescherming bieden tegen ouderdomsgerelateerde ziekten naderen langzaam de klinische uitvoering. Deze maatregelen omvatten caloriebeperkende mimetica, gedefinieerd als middelen die de gunstige effecten van een dieetbeperking nabootsen en tegelijkertijd de schadelijke effecten ervan beperken. Een dergelijk middel, de natuurlijke polyamine spermidine, heeft een sterke cardioprotectieve en neuroprotectieve werking en stimuleert de immuunbewaking van kanker bij knaagdieren. Bovendien is de inname van polyamine via de voeding gecorreleerd met een verminderde cardiovasculaire en kankersterfte in epidemiologische studies bij de mens. Spermidine behoudt de mitochondriale functie, vertoont anti-inflammatoire eigenschappen en voorkomt senescentie van stamcellen. Mechanistisch gezien splitst het de moleculaire paden die door andere calorische restrictiemimetica worden genomen: Het induceert eiwitdeacylatie en is afhankelijk van functionele autofagie. Aangezien spermidine al aanwezig is in de dagelijkse menselijke voeding, lijken klinische studies om de inname van deze polyamine te verhogen mogelijk.


SPERMIDINE REDT PROXIMALE TUBULAIRE CELLEN VAN OXIDATIEVE STRESS EN NECROSE NA ISCHEMISCH ACUUT NIERSCHADE.

Oktober 2017 • Kim, J

Link zur Studie (PubMed, englisch)
Volltext (Springer Link, englisch, kostenpflichtig)

Abstract (vertaling)

Nierischemie en reperfusieschade (IRI) worden in verband gebracht met een hoog sterftecijfer als gevolg van tubulaire oxidatieve stress en necrose, maar een effectieve aanpak om IRI te beperken blijft ongrijpbaar. Spermidine, een natuurlijk voorkomend polyamine, beschermt de gistcellen tegen veroudering door oxidatieve stress en necrose te remmen. In deze studie heeft de supplementatie van de spermidine de toename van de plasmacreatinineconcentratie en de tubulaire letselscore na IRI aanzienlijk verzwakt. Bovendien remt exogene spermidine sterk oxidatieve stress af, met name lipidenperoxidatie na IRI in de nieren en blootstelling aan waterstofperoxide in de proximale buisvormige cellen van de nier, waardoor schade aan het plasmamembraan en necrose worden onderdrukt. In overeenstemming met de spermidine suppletie, is de opregulatie van ornithine decarboxylase (ODC) in de proximale buisvormige cellen van de menselijke nier, de lipide peroxidatie en necrose veroorzaakt door waterstofperoxide-geïnduceerde schade verminderd. Omgekeerd heeft ODC-deficiëntie de lipidenperoxidatie en -necrose na blootstelling aan waterstofperoxide aanzienlijk doen toenemen. Tot slot veroorzaakte kleine interfererende RNA-gemedieerde ODC-remming functionele en histologische schade in de nieren en verhoogde lipide hydroperoxide niveaus na IRI. Tot slot suggereren deze gegevens dat de spermidinegehaltes de proximale nierteschade bepalen door oxidatieve stress en necrose veroorzaakt door IRI, en deze bevinding biedt een nieuw doel voor de preventie van IRI-geïnduceerde tubulaire schade.


CARDIOPROTECTIE EN LEVENSDUURVERLENGING DOOR DE NATUURLIJKE POLYAMINE SPERMIDINE

2016 • Eisenberg, Abdellatif, Kroemer, Madeo, Sedej

Link zur Studie (Nature, englisch, kostenpflichtig)

Abstract (vertaling)

Veroudering gaat gepaard met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en de dood. Hier laten we zien dat orale suppletie van de natuurlijke polyamine spermidine de levensduur van muizen verlengt en een cardioprotectieve werking heeft die de hypertrofie van het hart vermindert en de diastolische functie bij oude muizen in stand houdt. Spermidine, dat een verbeterde cardiale autofagie, mitofagie en mitochondriale ademhaling voedt, en het verbetert ook de mechanisch-elastische eigenschappen van cardiomyocyten in vivo, wat samenvalt met een verhoogde titinefosforylering en onderdrukte subklinische ontsteking. Spermidine suppletie kon geen cardiale bescherming bieden bij muizen die het autofagische eiwit Atg5 in de cardiomyocyten ontberen. In Dahl voedden zoutgevoelige ratten een hoog zoutgehalte, een model voor hypertensie-geïnduceerd congestief hartfalen, spermidine voeding, verminderde systemische bloeddruk, verhoogde titinefosforylering, en verhinderden hypertrofie van het hart en een afname van de diastolische functie, waardoor de progressie naar hartfalen werd vertraagd. Bij de mens zijn hoge niveaus van spermidine in de voeding, zoals gemeten door voedselvragenlijsten, gecorreleerd met een verlaagde bloeddruk en een lagere incidentie van hart- en vaatziekten. Onze resultaten suggereren een nieuwe en levensvatbare strategie ter bescherming tegen hart- en vaatziekten.


UITPUTTING VAN DE POLYAMINES SPERMIDINE EN SPERMINE DOOR OVEREXPRESSIE VAN SPERMIDINE/SPERMINE N¹-ACETYLTRANSFERASE 1 (SAT1) LEIDT TOT MITOCHONDRIA-GEMEDIEERDE APOPTOSE BIJ ZOOGDIERCELLEN

Juni 2015 • Mandal S, Mandal A, Park MH

Link zur Studie (PubMed, englisch)

Abstract (vertaling)

De polyamines putrescine, spermidine en sperma zijn nauw betrokken bij de regulering van de celgroei en de levensvatbaarheid. De transductie van HEK293T cellen met een adenovirus (AdSAT1), dat codeert voor een belangrijk catabool polyamine-enzym, spermidine/spermine N1 acetyltransferase1 (SAT1), leidt tot een snelle afname van spermidine en spermatozoa, een stilstand in de celgroei en een afname in de levensvatbaarheid van de cellen. Bijlage V / propidium jodide fluorescerende geactiveerde cel sorter (FACS) analyses, Terminal Uridine Nucleotide End-labeling (TUNEL) en Caspase 3 assays toonde duidelijk bewijs van apoptose in AdSAT1-getransduceerde cellen (op 24-72), maar niet in cellen getransduceerd met GFP-encodering adenovirus (AdGFP). Apoptose in de polyamine-deficiënte cellen treedt op door de mitochondriale intrinsieke pathway, zoals blijkt uit het verlies van mitochondriale membraanpotentiaal, de toename van proapoptotische Bax, de afname van anti-apoptotische Bcl-xl, Bcl2 en Mcl-1, en het vrijkomen van cytochroom c uit de mitochondriën na de transductie met AdSAT1. Bovendien, transmissie elektronenmicroscopie beelden van AdSAT1-transmissie cellen toonde morfologische veranderingen die vaak geassocieerd worden met apoptose, met inbegrip van celkrimping, nucleaire fragmentatie, mitochondriale verandering, zuigen en membraanbloedingen. Apoptose lijkt grotendeels het gevolg te zijn van de uitputting van polyamines, spermidine en sperma als polyamine analogen. α-methylspermidine en N1,N12-dimethylspermine, die geen substraten zijn voor SAT1, kunnen de groei gedeeltelijk herstellen en apoptose van AdSAT1-transmissiecellen voorkomen. Inhibitie van polyamine oxidases herstelde de groei van AdSAT1-transmissiecellen niet of blokkeerde apoptose, wat suggereert dat de groeistilstand en apoptose niet werden geïnduceerd door oxidatieve stress als gevolg van versneld polyaminekatabolisme. Samen leveren deze gegevens sterk bewijs dat polyamine spermidine en spermatozoïde uitputting leidt tot mitochondria-gemedieerde apoptose.


UITPUTTING VAN DE POLYAMINES SPERMIDINE EN SPERMINE DOOR OVEREXPRESSIE VAN SPERMIDINE/SPERMINE N¹-ACETYLTRANSFERASE 1 (SAT1) LEIDT TOT MITOCHONDRIA-GEMEDIEERDE APOPTOSE BIJ ZOOGDIERCELLEN

August 2011 • Pichiah

Link zur Studie (ResearchGate, englisch)

Abstract (vertaling)

Das Risiko für Diabetes steigt mit steigendem BMI<25. Die Insulinresistenz ist der Schlüsselfaktor für Typ-2-Diabetes; Studien zeigten, dass der endoplasmatische Retikulumstress der Hauptfaktor für diese Krankheit ist. Mit zunehmendem ER-Stress beginnen Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, sich einer Apoptose zu unterziehen, was zu einem Rückgang der Beta-Zellpopulation der Bauchspeicheldrüse führt. Der ER-Stress entsteht durch die entfaltete Proteinreaktion. Vor kurzem erhielt Spermidin Bedeutung für die Erhöhung der Langlebigkeit in den meisten der Eukaryonten einschließlich Hefe, Caenorhabditis elegans, Drosophila und menschlichen peripheren mononuklearen Blutzellen durch Induktion des Autophagiewegs. Die Autophagie ist auch an der Regulation der Abfischung von Proteinen beteiligt. Einer der wichtigsten zellulären Wege zum Abfangen des aggregierten intrazellulären Proteins ist die Autophagie. Daher kann Spermidin ein Kandidat für die Behandlung von Typ-2-Diabetes sein. Autophagie-Gene werden durch mTOR (Säugetier Target Of Rapamycin) abhängigen oder unabhängigen Weg über AMPK reguliert. Daher spielt entweder die Hemmung von mTOR oder die Aktivierung von AMPK durch Spermidin zwei entscheidende Rollen, zum einen die Aktivierung der Autophagie und zum anderen die Reduktion von endoplasmatischem Retikulumstress, der den Beta-Zelltod durch Apoptose reduziert und somit ein neuartiger therapeutischer Kandidat bei der Behandlung der Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes und der Erhaltung der pankreatischen Beta-Zellmasse sein kann.